Procesos Metabólicos en el Glioblastoma: Tratamientos Innovadores para el Cáncer Cerebral
Científicos de la UCLA descubrieron que un gen CDKN2A modificado altera la distribución de lípidos dentro de las células cancerosas, haciéndolas más susceptibles al tratamiento con medicamentos en entornos de laboratorio.
Los investigadores demostraron que la ausencia del gen CDKN2A hace que las células tumorales procesen ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) de una manera que las hace más vulnerables a la ferroptosis, un mecanismo de muerte celular controlada dependiente del hierro y la acumulación de peróxidos de lípidos. Utilizando compuestos como ML210 y RSL3, que inducen la ferroptosis e inhiben la glutatión peroxidasa (GPX4), descubrieron que las células de glioblastoma con la alteración genética eran altamente sensibles a la muerte celular, mientras que aquellas sin ella eran en su mayoría resistentes. Dado que alrededor del 60% de los pacientes con GBM tienen esta mutación, apuntar a esta «vía de ferroptosis» podría ofrecer un objetivo prometedor y crítico para futuros medicamentos capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BBB).
En su estudio publicado en Cancer Cell, el equipo de UCLA analizó una colección de 84 muestras de tumores de GBM, 29 xenotransplantes ortotópicos y 43 cultivos de células derivadas de GBM. Su objetivo era identificar un «eslabón terapéuticamente explorable entre una lesión molecular recurrente y el metabolismo alterado de lípidos en el GBM».
Descubrieron que la exclusión del CDKN2A remodela el lipidoma del GBM, lo que lleva a la redistribución de ácidos grasos poliinsaturados oxidables en compartimentos lipídicos específicos, mostrando una mayor peroxidación de lípidos. Basados en su teoría de que las muestras con alteraciones genéticas y aumento de la peroxidación basal de lípidos serían sensibilizadas para la inducción de la ferroptosis, las trataron con RSL3 o ML210 y observaron una muerte celular pronunciada. En contraste, las muestras de cáncer sin la mutación genética permanecieron en su mayoría inactivas ante ambos compuestos.
Procesos Metabólicos en el Glioblastoma – Los investigadores concluyeron que sus resultados proporcionan evidencia conceptual de que la GPX4 podría servir como un objetivo terapéutico relevante para un subconjunto genéticamente estratificado de pacientes con GBM. Solicitaron una exploración adicional de métodos para administrar inhibidores de la GPX4 a través de la BBB, aprovechando la vía de la ferroptosis identificada, ya que la falta actual de inhibidores de la GPX4 que penetren en el cerebro representa un desafío.
Además, el estudio de la UCLA indicó un segundo enfoque potencial para combatir el GBM: interrumpir los cánceres con dietas específicas. Sus datos mostraron que las células cancerosas con deleción de CDKN2A alteran el tipo de lípidos utilizados para construir membranas celulares, lo que podría explotarse para matar tumores. Los investigadores sugirieron que la prescripción de dietas especiales que contengan lípidos «equivocados» podría aumentar la susceptibilidad a la terapia o reducir el crecimiento del tumor.
Además, el equipo de UCLA amplió su base de datos de investigación para incluir más de 500 muestras de cáncer, poniéndolas a disposición de científicos de todo el mundo. Su objetivo es identificar más conexiones entre los genes que combaten el cáncer y los lípidos específicos utilizados en el cáncer cerebral, abriendo potencialmente el camino para avances adicionales en el tratamiento.
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