Processos Metabólicos no Glioblastoma: Tratamentos Inovadores para o Câncer Cerebral
Cientistas da UCLA descobriram que um gene CDKN2A modificado altera a distribuição de lipídios dentro das células cancerígenas, tornando-as mais suscetíveis ao tratamento com medicamentos em configurações de laboratório.
Os pesquisadores demonstraram que a ausência do gene CDKN2A faz com que as células tumorais processem ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) de uma maneira que as torna mais vulneráveis à ferroptose, um mecanismo de morte celular controlada dependente de ferro e da acumulação de peróxidos de lipídios. Usando compostos como ML210 e RSL3, que induzem a ferroptose e inibem a glutationa peroxidase (GPX4), eles descobriram que as células de glioblastoma com a alteração genética eram altamente responsivas à morte celular, enquanto aquelas sem ela eram em grande parte resistentes. Dado que cerca de 60% dos pacientes com GBM possuem essa mutação, direcionar essa “via de ferroptose” pode oferecer um alvo promissor e crítico para futuros medicamentos capazes de atravessar a barreira hematoencefálica (BBB).
Em seu estudo publicado na Cancer Cell, a equipe da UCLA analisou uma coleção de 84 amostras de tumores de GBM, 29 xenotransplantes ortotópicos e 43 culturas de células derivadas de GBM. Seu objetivo era identificar um “elo terapeuticamente explorável entre uma lesão molecular recorrente e o metabolismo alterado de lipídios no GBM”.
Eles descobriram que a exclusão do CDKN2A remodela o lipidoma do GBM, levando à redistribuição de ácidos graxos poli-insaturados oxidáveis em compartimentos lipídicos específicos, exibindo maior peroxidação de lipídios. Com base em sua teoria de que amostras com alterações genéticas e aumento da peroxidação basal de lipídios seriam sensibilizadas para a indução de ferroptose, eles as trataram com RSL3 ou ML210 e observaram morte celular pronunciada. Em contraste, as amostras de câncer sem a mutação genética permaneceram em grande parte inativas a ambos os compostos.
Processos Metabólicos no Glioblastoma – Os pesquisadores concluíram que seus resultados fornecem evidências de conceito de que a GPX4 pode servir como um alvo terapêutico relevante para um subconjunto geneticamente estratificado de pacientes com GBM. Eles pediram uma exploração adicional de métodos para administrar inibidores de GPX4 através da BBB, aproveitando a via de ferroptose identificada, uma vez que a atual falta de inibidores de GPX4 que penetram no cérebro representa um desafio.
Além disso, o estudo da UCLA indicou uma segunda abordagem potencial para combater o GBM: interromper os cânceres com dietas específicas. Seus dados mostraram que as células cancerosas com deleção de CDKN2A alteram o tipo de lipídios usados para construir membranas celulares, o que poderia ser explorado para matar tumores. Os pesquisadores sugeriram que a prescrição de dietas especiais contendo lipídios “errados” pode aumentar a suscetibilidade à terapia ou reduzir o crescimento do tumor.
Além disso, a equipe da UCLA expandiu seu banco de dados de pesquisa para incluir mais de 500 amostras de câncer, tornando-o acessível a cientistas de todo o mundo. Seu objetivo é identificar mais conexões entre genes de combate ao câncer e lipídios específicos usados no câncer cerebral, abrindo potencialmente o caminho para avanços adicionais no tratamento.
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